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GUT | 李力组协作研讨提醒组卵白甲基化酶SETD2协同Kras调控胰腺癌发作开展
公布日期:2019-07-29 22:15:00

        2019年7月11日,上海交通大先太阳娱乐成网站李力课题组,医学院隶属仁济医院薛婧课题组和孙勇伟课题组,在GUT杂志上发布了题为Loss of Setd2 promotes Kras-induced acinar-to-ductal metaplasia and epithelia-mesenchymal transition during pancreatic carcinogenesis的研讨任务,证明了SETD2缺失协同KRAS促进胰腺癌发作开展,并说明了SETD2在胰腺癌肇始和转移两个阶段的差别功用和机制。

        胰腺癌被称为“癌中之王”,恶性水平高、开展和好转速率快,确诊时多为早期,且至今没有特殊无效的医治办法,从而具有较高的殒命率。因而针对其发病机制的研讨极为急迫。90%以上的胰腺癌由外排泄细胞发生,即为胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)。肇始和转移是PDAC发作开展进程中最紧张的两个阶段。炎症和Kras渐变均可招致腺泡导管化生(Acinar to Ductal Metaplasia,ADM),且在Kras继续激活的状况下不行逆停顿。现在ADM被以为是PDAC肇始的紧张事情。在抑癌基因失调或炎症、毒性等安慰的状况下,癌前病变的导管样细胞会进一步停顿为PDAC。胰腺肿瘤容易发作远端转移,是胰腺癌患者殒命的次要缘由。上皮间质化(Epithelial-Mesenchymal Transdifferentiation,EMT)是癌细胞转移的第一事情。表观调控非常是恶性肿瘤的紧张特性之一,比年来已发明胰腺肿瘤中也少量存在表观修饰非常,但相干机制和功用研讨仍比拟完善。

        组卵白甲基转移酶SETD2(SET domain-containing protein 2),是现在已知H3K36me3构成的独一三甲基化酶。现在已知SETD2/H3K36me3次要功用包罗到场DNA毁伤修复,维持染色质活泼形态、帮忙转录延伸从而促进基因转录程度。血液肿瘤、胃肠道间质瘤、结肠癌、神经胶质瘤、乳腺癌等中均发明SETD2的渐变和其抑癌功用,可见SETD2-H3K36me3是肿瘤中罕见的一种抑癌机制,但调控机制具有肿瘤构造的特异性。已有二代测序发明胰腺癌患者异样携带肯定比例的SETD2渐变,但是其在胰腺肿瘤中的功用和机制尚未明白。

        李力副研讨员在2014年树立了Setd2条件性基因敲除小鼠模子并在生殖、发育和癌症等范畴睁开普遍的功用研讨(Zuo et al, J Bio Chem, 2018;Wang et al, PLoS Biol, 2018;Xu et al, Nat Genet, 2019)。协作组由此睁开进一步研讨,联合共用数据库和临床样本,发明SETD2和H3K36me3表达与胰腺癌患者预后明显负相干。经过构建胰腺特异性敲除Setd2,以及结合Kras渐变的小鼠,发明SETD2缺失可以大大促进KRAS诱导的胰腺癌历程。辨别对腺泡细胞以及胰腺癌细胞Setd2野生型和Setd2缺失的样本停止高通量的表达谱和H3K36me3 ChIP结合剖析,发明两个病理阶段中Setd2经过调控差别卑鄙基因此发扬作用:1)肇始阶段-调控MYC卵白的E3泛素衔接酶Fbxw7表达,影响腺泡细胞稳态,从而促进ADM发作;2)转移阶段:调控Ctnna1粘连卵白的表达,影响E-cadherin波动性,从而促进EMT及转移 。



        差别病理时期的差别性调理机制,付与Setd2在庞大疾病中的差别生物学功用,从而愈加精准的调控病理进程。本研讨初次提醒了SETD2-H3K36me3表观调控元件协同Kras渐变在胰腺癌中的功用与分子机制,深化了我们对其病理机制的看法,为胰腺癌靶向医治提供了新的思绪。

        牛宁宁副研讨员和路平博士为该论文的配合第一著作人;薛婧研讨员、李力副研讨员和孙勇伟主任为该论文的配合通讯著作人。


原文链接:

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318362


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